随着我国人口老龄化，骨质疏松症的患病率逐渐升高，近期流调显示，65岁以上人群骨质疏松症患病率为32.0%，其中女性患病率为51.6%，男性患病率为10.7%。¹骨质疏松症最严重的后果是骨质疏松性骨折（也称脆性骨折），指的是在受到相当于人体从站立高度或低于站立高度跌倒产生的作用力即发生的骨折。

骨质疏松性骨折发生率高、致残致死率高、且医疗花费高，给患者、家庭和社会造成了沉重的负担。一旦确诊骨质疏松症即为高骨折风险患者，预防或减少骨折发生一直是骨质疏松症防治的主要目标。为更精准地对不同骨折风险的患者进行分层管理，规范骨折防治方案，近年来提出了“极高骨折风险”这一概念，并提出了针对这类患者的诊疗建议。本文将阐述极高骨折风险患者的治疗进展。

一、 极高骨折风险的概念

临床研究证据表明，依据骨折风险分层选择治疗策略，可以给骨质疏松症患者带来最大的获益。^2,3全球高骨折风险患者数量逐年增长，⁴为了进一步细化这部分患者的管理，2019年美国内分泌协会指南首次提出骨折“极高风险”（very high risk）的概念，⁵在2020年的ESCEO-IOF的指南中将 “极高骨折风险”（very high fracture risk）定义为使用骨折风险预测工具（fracture risk assessment tool，FRAX®）评估的骨折概率高于相应年龄阈值的上限。⁶（图1）随后，多个国家骨质疏松症防治指南进行更新，增加了极高骨折风险这一分层。^{7 8}（图2）虽然各国指南对于极高骨折风险分层的定义略有不同，但极高骨折风险的概念已被广泛认可。

图 1 IOF/ESCO对骨折风险的分层

图 2各国指南对极高骨折风险分层的定义

北京协和医院夏维波教授于2020年提出，在原有低、中、高三个骨折风险分层的基础上，增加极高风险分层，作为骨质疏松患者选择最佳治疗策略的依据。⁹2022版的中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会《原发性骨质疏松诊疗指南》也更新了骨质疏松性骨折风险分层，增加了极高骨折风险的相关内容。¹⁰我国指南指出，骨质疏松症患者合并以下任意一种情况，均属于极高骨折风险者：

（1）近期发生脆性骨折（特别是24个月内发生的脆性骨折）；

（2）接受抗骨质疏松症药物治疗期间仍发生骨折；

（3）多发性脆性骨折（包括椎体、髋部、肱骨近端 或桡骨远端等）；

（4）正在使用可导致骨骼损害的药物如高剂量糖皮质激素（≥ 7.5mg/d泼尼松龙超过 3个月）等；

（5）DXA 测量骨密度T-值＜-3.0；

（6）高跌倒风险或伴有慢性疾病导致跌倒史；

（7）FRAX® 计算未来10年主要骨质疏松骨折风险＞30% 或髋部骨折风险＞4.5%。

二、 极高骨折风险患者的治疗原则

极高骨折风险的骨质疏松症患者，治疗应该以防止骨折和再发骨折为原则。需要在调整生活方式和使用骨健康基本补充剂（钙剂、维生素D）的基础上，选择能够快速提高骨密度、降低骨折风险的药物。所以首选使用注射类药物，如唑来膦酸、地舒单抗、特立帕肽等，而不是温和的口服药物，如普通双磷酸盐。¹¹

多个国际指南指出，在治疗极高骨折风险患者时，应优先选用骨形成促进药物，因为其降低骨折风险的作用更强，起效更快。^3,7,8 2020年一项Meta分析共纳入57项随机试验，包含15项抗骨质疏松干预试验（n=106320），对比不同药物用于预防绝经后妇女骨折和再骨折的疗效和安全性。研究发现，罗莫佐单抗、阿巴帕肽和特立帕肽等促骨形成药物均能有效降低既往存在骨折史患者再发骨折的风险。¹²一项针对极高骨折风险者的研究中，比较注射特立帕肽和口服利塞膦酸盐对降低新发骨折风险的效果，特立帕肽防治再骨折的效果明显优于利塞膦酸盐。¹³（图3）

图 3特立帕肽vs利塞膦酸

在促成骨药物中，罗莫佐单抗是第一个也是唯一通过抑制硬骨抑素发挥双重作用的促成骨药物，既增加成骨细胞的活性，又降低破骨细胞的活性。¹⁴ 2016年一项纳入7180名骨质疏松症女性的RCT研究显示，与安慰剂相比，罗莫佐单抗治疗12个月可将椎体骨折风险快速降低73%。¹⁵2017年一项纳入4093名极高骨折风险女性的RCT研究显示，与阿仑膦酸钠持续治疗24个月相比，罗莫佐单抗（12个月）后换用阿仑膦酸钠（12个月）能够降低48%的新发椎体骨折风险。¹⁶同时也有研究显示，在接受过双膦酸盐类药物治疗的患者中，与特立帕肽相比，罗莫佐单抗更能显著提高12个月时腰椎、全髋及股骨颈的骨密度。¹⁷ （图4）目前该药尚未在我国上市，三期临床研究正在进行。

图 4罗莫佐单抗vs特立帕肽

此外，有少量研究提示，从抗吸收药物转换为促形成药有短暂骨密度下降的可能，¹⁸既往骨质疏松治疗可能会减弱促骨形成要的治疗效果。综上，对于具有极高骨质疏松骨折风险的患者，应优先考虑促骨形成药物。

但值得注意的是，目前尚无大型三期临床研究对比注射类促骨形成药物与注射类抗骨吸收药物（如唑来膦酸和地舒单抗）的疗效。一项纳入2019名骨质疏松症患者的回顾性研究显示，唑来膦酸与特立帕肽降低髋部骨折风险的效果相当（HR0.70，95%CI 0.26–1.85），而地舒单抗降低髋部骨折风险的效果更强（HR0.54，95%CI 0.29–1.00）。¹⁹此项研究提示，注射类抗骨吸收药物预防髋部骨折的效果可能不劣于甚至优于特立帕肽。

出于对患者的依从性及药物的价效比的考虑，我国指南推荐对于极高骨折风险患者初始药物可选择：特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗或罗莫佐单抗。对于髋部骨折极高风险患者，优先选择唑来膦酸或地舒单抗。在临床实践过程中，还需要对患者的具体情况进行综合评估，制定精准化、个性化的治疗方案。

三、 极高骨折风险患者的治疗策略

极高骨折风险患者需要接受长期治疗以减少脆性骨折的发生风险，药物治疗的疗程应适当延长。以唑来膦酸为例，高骨折风险患者使用唑来膦酸治疗3年，若髋部骨密度T值大于-2.5且无新发骨折，即可考虑进入药物假期。但对于极高骨折风险患者，建议持续治疗6年，重新评估骨折风险后再考虑是否停药。^20,21

极高骨折风险患者的序贯治疗也是重要的治疗策略。药物治疗效果和安全性的临床研究表明，一种抗骨质疏松药物治疗并不能够贯穿疾病的长期治疗。²²当治疗期间出现再发骨折、促骨形成药物达到疗程限制、短效药物停药后，应考虑序贯治疗。IOF/ESCEO 2020年发布的指南解读和更新中推荐，对于极高骨折风险患者，除基础治疗外，考虑促骨形成序贯抗吸收治疗，以避免骨量丢失。我国指南建议，促骨形成药物停药后建议序贯抗骨吸收药物治疗以维持或增加骨密度，持续降低骨折发生风险。如特立帕肽序贯唑来膦酸或地舒单抗治疗，可有效增加骨密度降低骨折风险。^23,24DATA-Switch研究显示特立帕肽序贯地舒单抗治疗将使得骨质疏松患者腰椎及股骨颈BMD进一步增加。²⁵另一项研究显示，罗莫佐单抗明显增加患者腰椎及髋部BMD，停药后BMD快速下降，而序贯地舒单抗BMD继续增加，再序贯唑来膦酸的治疗能够使BMD持续攀升。²⁶

此外，联合不同机制的药物也是值得考虑的治疗策略。2011年一项为期1年的RCT研究提示，相较于单药治疗，联合使用特立帕肽与唑来膦酸能更显著增加腰椎与髋部骨密度。²⁷2015年另一项研究显示，地舒单抗联合特立帕肽治疗1年，可显著增加髋部与腰椎的骨密度，髋部骨密度增加尤为明显。¹⁸但由于上述研究随访时间较短，缺乏骨折相关数据，上述联合用药方案需仔细评估、慎重考虑。

四、 展望

随着骨质疏松治疗理念的不断更新，极高骨折风险的概念已得到了广泛认可，更多的临床医生重视骨折的风险评估，并根据风险分层为患者提供针对性的治疗。但仍有许多临床问题尚未明确：哪种序贯治疗方案能够更有效地降低骨折风险，序贯治疗方案中不同药物最佳疗程是多久，对于不同性别的患者序贯治疗方案是否有所不同等等；这些临床问题仍需要更多高质量的临床研究进行探索。